Influenzare il sistema: studio dei fattori di rischio e di resilienza per le malattie psichiatriche
L’obiettivo di questo intervento della professoressa Elizabeth Binder del Max Planck Institute of Psychiatry, Germania, è stato quello di discutere i meccanismi molecolari che descrivono in che modo gli eventi avversi dei primi anni di vita possono essere integrati ed influenzare la funzionalità cellulare, e indirizzare un individuo verso il rischio o la resilienza per una malattia psichiatrica. È noto che gli eventi avversi che si verificano in utero o anche prima possono predisporre alcune persone a sviluppare malattie psichiatriche, mentre altre sono più resilienti a questa esposizione. Quali fattori possono svolgere un ruolo nel determinare chi sviluppa una malattia rispetto a chi non ne viene colpito?
L’aumento del rischio per una patologia deriva da una complessa interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, che variano nel tempo per individui diversi. I pazienti con sintomi simili per una malattia psichiatrica possono, quindi, aver raggiunto quella situazione come risultato di diverse traiettorie di rischio. Di conseguenza, è estremamente difficile, se non impossibile, valutare a ritroso, dalla presentazione del paziente, al fine di esaminare le cause della malattia legate ai primi anni di vita. Piuttosto potrebbe essere più facile studiare i fattori di rischio a livello molecolare e seguirne gli effetti in senso longitudinale.
La risposta dei glucocorticoidi rappresenta un “ponte” tra gli eventi avversi ambientali e l’espressione del DNA2
La risposta allo stress mette in relazione effetti comportamentali e trascrizione del DNA
Un buon candidato per le interazioni tra genetica e ambiente è rappresentato dai sistemi ormonali, che mediano le risposte allo stress ambientale. È stato dimostrato che il sistema dei glucocorticoidi è sbilanciato nei pazienti con disturbi psichiatrici.1 Inoltre, i glucocorticoidi esercitano i loro effetti a livello della trascrizione del DNA all’interno della cellula. Pertanto, potrebbero rappresentare un “ponte” tra gli eventi avversi ambientali e l’espressione del DNA.2
Effetti genetici ed epigenetici dei glucocorticoidi
Gli effetti dei glucocorticoidi sui fattori genetici sono stati studiati in un modello cellulare di cellule progenitrici dell’ippocampo umano. Durante la proliferazione di queste cellule, il trattamento con glucocorticoidi ha prodotto ampie alterazioni dell’espressione genica, che si sono invertite quando il glucocorticoide è stato eliminato. Sono state riscontrate anche alterazioni epigenetiche, come la demetilazione dei siti regolatori, che hanno prodotto un effetto duraturo sui siti associati alla regolazione dei glucocorticoidi.
L’esposizione precoce allo stress può produrre una “memoria” epigenetica che aumenta il rischio derivante da successivi eventi avversi
In bilico per i futuri eventi avversi
Queste alterazioni sembravano produrre quello che la professoressa Binder ha chiamato “stati in bilico” cioè l’esposizione ai glucocorticoidi ha provocato dei cambiamenti epigenetici che, a loro volta, potrebbero comportare una maggiore attivazione del sistema alla successiva esposizione e, pertanto, una potenziale vulnerabilità ad eventi stressanti. La prof.ssa ha collegato queste alterazioni ai risultati ottenuti per gli eventi avversi nell'uomo da dati post-mortem. L’esposizione precoce allo stress e ai glucocorticoidi potrebbe non aumentare l’espressione genica, ma produrre una “memoria” epigenetica che viene smascherata in seguito ad insulti successivi e aumenta la risposta cellulare allo stress. Ciò fornisce un modello per il rischio e la resilienza ai disturbi psichiatrici.
Fattori genetici di rischio e resilienza
Lo stress precoce ed una maggiore risposta al cortisolo potrebbero aumentare il rischio di sviluppare disturbi psichiatrici successivi e tale processo può essere mediato in parte da effetti genetici ed epigenetici
In quale modo i fattori genetici influenzano questo circuito e favoriscono, quindi, rischio o resilienza? Il gene FKBP5 è upregolato nelle aree limbiche e in altre aree dall’esposizione ai glucocorticoidi e sembra segnalare una risposta immediata allo stress. La sua attivazione fornisce anche un feedback negativo sulla produzione di glucocorticoidi per moderare la risposta allo stress ed interagisce con molti altri circuiti metabolici che influenzano il funzionamento neuronale. FKBP5 è, quindi, un buon candidato come mediatore tra la risposta allo stress e la vulnerabilità futura.
L’esposizione a traumi produce la demetilazione dei siti di FKBP5,3 alcuni dei quali si sovrappongono ai siti demetilati dal trattamento con glucocorticoidi. Queste alterazioni di demetilazione si invertono in 24 ore nei volontari sani, ma la dinamica è diversa per i pazienti con disturbi psichiatrici. In pazienti affetti da PTSD, la demetilazione di FKBP5 a seguito di stress è risultata molto più stabile nel tempo. I motivi sono attualmente in fase di studio.
I primi risultati indicano l'insorgenza di problemi psicosociali in seguito ad eventi avversi precoci combinati con il rischio genetico
Anche gli effetti longitudinali della demetilazione e disinibizione di FKBP5 sono in fase di studio. Nello studio Family life partner, i bambini esposti a violenza domestica sono stati studiati per il loro genotipo di FKBP5, per gli alleli di questo gene associati ad un maggiore rischio e per la risposta al cortisolo in giovane età. Coloro che presentavano più alleli di rischio hanno mostrato un ritorno al basale più lento nella loro risposta al cortisolo e tale effetto è stato esacerbato dall’esperienza di violenza interpersonale a casa. Man mano che i bambini crescevano, questo profilo di rischio era associato a maggiore reattività emotiva, livelli inferiori di funzioni esecutiea ed inferiore capacità di lettura a scuola. Tutti questi aspetti possono predisporre una persona allo sviluppo successivo di problemi psichiatrici. La relazione tra disinibizione di FKBP5, esposizione alla violenza in giovane età e problemi emotivi e comportamentali in una fase successiva non era deterministica – vi sono molti altri fattori complessi che possono intervenire in questo processo. Tuttavia, sembra che lo stress precoce ed una maggiore risposta al cortisolo possano aumentare il rischio di sviluppare successivi disturbi psichiatrici, e che tale processo possa essere mediato in parte da effetti genetici ed epigenetici. La ricerca futura si concentrerà su ciò che modera tale traiettoria e su quali interventi siano possibili per prevenire ciò.
Per una relazione complementare sui fattori di rischio psicosociali nella schizofrenia, consultare https://progress.im/en/content/fit-life-environmental-risk-factors-and-schizophrenia
