Il professore Pascal Steullet, neurobiologo dell'Unità di Ricerca sulla Schizofrenia presso il Centro di Neuroscienze Psichiatriche, in Svizzera, ha selezionato una serie di innovativi articoli di ricerca dell'anno passato da condividere al congresso ECNP di quest'anno.

Stress ossidativo e alterazione degli interneuroni che esprimono parvalbumina

Steullet e collaboratori affermano che l’alterazione degli interneuroni che esprimono parvalbumina causata dallo stress ossidativo possa essere un meccanismo comune nei modelli di schizofrenia.¹

L’alterazione degli interneuroni che esprimono parvalbumina causata dallo stress ossidativo può essere un meccanismo comune nei modelli di schizofrenia

Gli interneuroni che esprimono parvalbumina coordinano il giusto equilibrio tra eccitazione/inibizione e la sincronizzazione neuronale ad alta frequenza. Sono fondamentali per mantenere la percezione sensoriale, la memoria di lavoro, l'attenzione e l'apprendimento oltre che il comportamento sociale. In molti modelli animali di schizofrenia vi è una ridotta espressione di parvalbumina o una riduzione del numero di questi interneuroni. Ma come possono modelli animali con fattori di rischio genetici così diversi (ossia DISC1, DTNB1, ERBB4, NRG1, SHANK3 e CNTAP2) e ambientali (es. stress materno prenatale, challenge immunologico, ipossia, carenza di ferro nelle prime fasi della vita, separazione materna e isolamento sociale) mostrare tutti un’alterazione degli interneuroni che esprimono parvalbumina? Potrebbe esserci un meccanismo comune?

È noto che gli interneuroni che esprimono parvalbumina sono suscettibili allo stress ossidativo e che quest’ultimo viene riportato anche dai pazienti affetti da schizofrenia. Gli autori hanno valutato lo stress ossidativo come un comune meccanismo patologico che porta alla compromissione degli interneuroni che esprimono parvalbumina nella schizofrenia.

Hanno usato diversi modelli animali recanti rischi genetici e/o ambientali rilevanti per la schizofrenia. Undici dei 14 modelli presentavano un numero ridotto di cellule parvalbumina-immunoreattive, che hanno mostrato tutte stress ossidativo. Quanto più pronunciato è lo stress ossidativo, maggiore è il deficit di parvalbumina.

Hanno, quindi, concluso che la disregolazione redox/stress ossidativo è un meccanismo comune che interessa gli interneuroni prefrontali che esprimono parvalbumina durante la maturazione postnatale in diversi modelli animali di schizofrenia. I trattamenti antiossidanti possono essere utili per migliorare i processi cognitivi ed il funzionamento generale dei pazienti.

HDAC1 e stress precoce

Bahari-Javan e collaboratori hanno esaminato il ruolo dell'istone-deacetilasi 1 (HDAC1) nella patogenesi della schizofrenia. Essi hanno dimostrato che lo stress nei primi anni di vita può essere correlato a fenotipi schizofrenia-simile attraverso HDAC1.²

Lo stress nei primi anni di vita può essere correlato a fenotipi schizofrenia-simile attraverso HDAC1

Gli enzimi HDAC modificano gli istoni e quindi riducono l’espressione genica. I livelli di HDAC1 sono elevati in corteccia prefrontale e nell’ippocampo di pazienti affetti da schizofrenia.

Gli autori hanno rilevato livelli più alti di HDAC1 nei cervelli di topi esposti a stress precoce (separazione materna precoce) rispetto al gruppo di controllo. Elevate concentrazioni di HDAC1 nel sangue sono state associate a stress precoce sia nei topi che in pazienti con schizofrenia. È stata influenzata anche l'espressione genica - l'espressione di parvalbumina è stata ridotta sia nei topi sia nei pazienti affetti da schizofrenia esposti a stress nella fase iniziale della loro vita.

I topi esposti a stress precoce hanno mostrato disfunzioni comportamentali. Il riconoscimento di nuovi oggetti e il prepulse inhibition erano inferiori ai controlli. Queste disfunzioni sono state abolite da uno specifico inibitore HDAC1 (MS-275).

Gli autori hanno concluso che lo stress nelle prime fasi della vita porta ad un aumento dei livelli di HDAC1 nel cervello ed influenza la funzione cognitiva e il gating moto-sensoriale. Elevate concentrazioni di HDAC1 nel sangue dei pazienti affetti da schizofrenia esposti a stress precoce, rispetto ai pazienti che non hanno subito stress, suggeriscono che questo potrebbe essere una strategia utile per identificare i pazienti che possono beneficiare del trattamento con inibitori HDAC.

Il ruolo della disfunzione gliale

Windrem e collaboratori hanno recentemente pubblicato dati che suggeriscono che un’alterazione del processo di maturazione gliale può contribuire allo sviluppo della schizofrenia.³

Una maturazione gliale alterata può contribuire allo sviluppo della schizofrenia

Grazie a studi di patologia e di neuroimaging sappiamo che la schizofrenia è associata a carenze nella densità oligodendrogliale e nella struttura mielinica. Windrem e collaboratori hanno valutato se la disfunzione gliale intrinseca può contribuire alla patogenesi della schizofrenia.

Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte da pazienti affetti da schizofrenia ad esordio infantile, hanno generato cellule progenitrici gliali (GPCs). I GPCs di pazienti con schizofrenia hanno mostrato un'espressione genica differente rispetto ai gruppi di controllo. Hanno osservato una ridotta espressione di geni associati alla differenziazione e allo sviluppo gliale, alla mielinizzazione, alle sinapsi, matrice extracellulare e canali ionici.

I GPCs umani sono stati iniettati in topi shiverer (tremanti) mielino-deficienti per generare topi gliali umanizzati chimerici. Rispetto ai controlli, i GPCs di pazienti affetti da schizofrenia hanno riportato una riduzione significativa della colonizzazione della materia bianca, della differenziazione oligodendrocitaria e della mielogenesi.

I GPCs di pazienti affetti da schizofrenia mostravano una bassa maturazione astrocitica quando iniettati in topi con mielina normale.

Sono stati osservati anche cambiamenti nel comportamento. I topi wild-type per la mielina impiantati con GPCs di pazienti affetti da schizofrenia hanno mostrato prepulse inhibition e capacità di riconoscimento di un nuovo oggetto compromessa, nonché una maggiore ansia, comportamento antisociale e sonno disturbato.