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Muoversi verso una terapia più personalizzata per il disturbo depressivo maggiore

La modulazione epigenetica di trasmettitori, recettori e pathway è un nuovo meccanismo fisiopatologico che contribuisce allo sviluppo del disturbo depressivo maggiore (MDD), come ha spiegato un relatore durante un interessante simposio al WCP 2019. L’identificazione e lo studio di molecole coinvolte in questi pathway, come acetil-L-carnitina (LAC), lattato e neuropeptide Y (NPY), rappresentano dei passi avanti verso la personalizzazione della terapia per il MDD.

La plasticità cerebrale e le risposte allo stress dipendono da:1

  • interazioni tra diversi mediatori
  • un modello in continua evoluzione di espressione genica controllata epigeneticamente

Inoltre, la modulazione epigenetica sembra promuovere rapide risposte antidepressive.1

 

LAC è un potenziale biomarker e target terapeutico

LAC è un modulatore ad azione rapida della funzione glutammatergica e della plasticità strutturale del circuito ippocampale ventrale in modelli di roditori di stress cronico. Regola le funzioni fisiologiche, tra cui l’acetilazione degli istoni responsabili dell’espressione genica,2 come ha illustrato il primo relatore.

I livelli di LAC sono ridotti nei pazienti con MDD, in base alla gravità e all’età di esordio del MDD

I livelli di LAC sono ridotti in modelli di roditori con tratti depressivi.2 Risultano diminuiti anche in pazienti con MDD, e la gravità e l’età di esordio del MDD rispecchiano il grado di deficit di LAC.3

Questi primi risultati suggeriscono che LAC è un potenziale biomarker di aiuto nella diagnosi di MDD e potrebbe rappresentare un target terapeutico.

 

Il lattato ha effetti antidepressivi

Le neurogenesi dell’ippocampo svolge un ruolo negli effetti antidepressivi del lattato

Gli astrociti svolgono un ruolo chiave nel metabolismo energetico e nel trasporto di glutammato; rispondono al glutammato aumentando l’utilizzo di glucosio e il rilascio di lattato, come ha illustrato il secondo relatore.4

Ha descritto la sua ricerca dimostrando che:5

  • la somministrazione acuta di lattato aumenta la concentrazione di lattato nell’ippocampo
  • la somministrazione cronica di lattato migliora il comportamento depressivo nei roditori

Ha spiegato che gli effetti antidepressivi del lattato sono associati a variazioni nell’espressione di specifici geni target che influenzano la neurogenesi dell’ippocampo nell’adulto. Iniezioni periferiche croniche di lattato contrastano la riduzione della proliferazione e della sopravvivenza dei progenitori neurali indotta dal trattamento cronico con corticosterone.

 

NPY ha effetti antidepressivi

Il terzo relatore ha descritto le nuove conoscenze sul ruolo del neuropeptide Y (NPY) nel MDD.

È stata riscontrata una ridotta espressione cerebrale di NPY in modelli di roditori genetici e ambientali di depressione, che può essere invertita con i trattamenti antidepressivi. Questi risultati sono in linea con la ridotta espressione di NPY negli esseri umani con diagnosi di MDD.

In considerazione della riduzione del sistema NPYergico nel MDD, si è ipotizzato che il NPY potesse essere sviluppato come target per questi disturbi.

Il NPY del fluido cerebrospinale (CSF) è ridotto nei pazienti bipolari, che hanno una storia di tentativi di suicidio. La riduzione del NPY nel CSF in pazienti bipolari in remissione può predire futuri tentativi di suicidio.6

I potenziali meccanismi dell’effetto antidepressivo di NPY includono l’inibizione del rilascio di glutammato.

 

Un’opportunità per ripensare i paradigmi traslazionali

Gli amminoacidi eccitatori e i glucocorticoidi svolgono ruoli chiave nel rimodellamento neurale e i meccanismi epigenetici mediano l’espressione genica in continua evoluzione.1

Le comunicazioni metaboliche tra cervello e corpo aumenteranno la comprensione della neurobiologia e il trattamento dei disturbi psichiatrici

Nuove conoscenze sulle comunicazioni metaboliche tra cervello e corpo aumenteranno la comprensione della neurobiologia e il trattamento dei disturbi psichiatrici. Le conoscenze emergenti da modelli interspecie stanno evidenziando il ruolo delle influenze sia genetiche che epigenetiche.

La moderatrice della sessione ha commentato che è stato affascinante apprendere che tutti i tipi di MDD sono in una certa misura metabolici, indicando nuovi meccanismi patogenetici; la produzione ippocampale e l’attivazione di sostanze metaboliche, una delle quali è il glutammato, necessita di ulteriori approfondimenti.

Ha sottolineato che:

  • il NPY, precedentemente concettualizzato come peptide gastrointestinale, è ora noto per influenzare la segnalazione glutammatergica e potrebbe diventare un potenziale farmaco o target
  • il lattato, precedentemente concettualizzato come prodotto finale, è ora riconosciuto come molecola di segnalazione

 

Ha concluso poi che la comprensione della natura poliedrica della trasmissione glutammatergica nel metabolismo cerebrale e associata alla neuroplasticità e ai disturbi neurodegenerativi promette di tradursi in nuovi farmaci e target e in un trattamento più personalizzato.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

References
  1. McEwen B, et al. Nat. Neurosci. 2015;18:1353–63.
  2. Nasca C, et al, Neuron. 2017;96:402–13.
  3. Nasca C, et al. PNAS. 2018;115:8627–32.
  4. Magistretti P, Allaman I. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235–49.
  5. Carrard A, et al. Mol Psych. 2018;23:392–9.
  6. Sandberg J, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24:1907–15.
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