Riflettori puntati sui siti d'azione CGRP nell'emicrania

Gli anticorpi monoclonali che hanno come target il peptide correlato al gene della calcitonina mostrano una buona efficacia come terapia preventiva per l'emicrania, tuttavia, il loro sito di azione non è completamente compreso. In una sessione di aggiornamento speciale al # MTIS2020, Jacob Edvinsson, Università di Copenhagen, Danimarca, ha evidenziato recenti ricerche che rivelano approfondimenti sul ruolo del CGRP nel cross-talk neuronale nel ganglio trigeminale, che svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia dell'emicrania.

Cross-talk mediato da CGRP nel ganglio trigemino

Poiché gli anticorpi monoclonali (mAbs) che hanno come target il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, il sistema trigeminovascolare viene proposto come possibile sito di azione degli mAbs CGRP a causa della posizione periferica dei nervi trigeminali. Il cross-talk di segnali tra neuroni gangliari trigeminali e neuroni vicini e cellule gliali satelliti coinvolge meccanismi intracellulari che possono modulare i mediatori delle informazioni sensoriali, come i neuropeptidi tra cui CGRP, recettori e fattori neurotrofici.1 I farmaci che modulano il cross-talk nel ganglio trigemino possono modulare quindi la sensibilizzazione sia periferica che centrale.

Gli effetti modulatori persistenti del CGRP attraverso il cross-talk delle fibre C e Aδ possono portare alla sensibilizzazione centrale al dolore e alla cronicizzazione dell'emicrania

Jacob Edvinsson ha descritto recenti studi di imaging che sono di aiuto nella comprensione del l ruolo del CGRP nell'emicrania. Ci sono due popolazioni di neuroni identificate nel ganglio trigemino, le fibre C che esprimono CGRP e le fibre Aδ che esprimono il recettore CGRP.3 Le fibre C sono fibre non mieliniche che contengono strutture sinaptiche simili a perle - bottoni - e rilasciano CGRP nel ganglio trigeminale.

L'imaging rivela che i bottoni delle fibre C contenenti CGRP si allineano con il nodo di Ranvier nelle fibre Aδ.3 La rilevanza di questo allineamento non è ancora nota ma potrebbe suggerire un nuovo sito di azione per il signaling della fibra C nel ganglio trigemino. Il CGRP può agire sugli assoni mielinici adiacenti tramite la localizzazione del recettore CGRP nel nodo di Ranvier e nei paranodi (signaling assone-assone). Adiacente alla localizzazione del recettore CGRP nel nodo di Ranvier, è stata identificata l'immunoreattività alla proteina chinasi A (PKA; una chinasi stimolata da cAMP), fornendo una possibilità strutturale per modificare l'attività di conduzione all'interno delle fibre Aδ. Pertanto, la modalità di segnale CGRP neuromodulante può influenzare i potenziali di membrana (sensibilizzazione) attraverso l'attivazione mediata da PKA dei canali sodio / potassio voltaggio dipendenti. Gli effetti modulatori persistenti della CGRP attraverso il cross-talk delle fibre C e Aδ possono portare alla sensibilizzazione centrale, al dolore e alla cronologia dell'emicrania.4

La stretta vicinanza delle fibre C contenenti CGRP e delle fibre Aδ contenenti elementi recettori CGRP nel ganglio trigeminale suggerisce un sito di azione per gli anticorpi CGRP per alleviare l'emicrania

La stretta relazione osservata tra CGRP contenente fibre C e fibre Aδ contenenti gli elementi del recettore CGRP, suggerisce un punto di interazione assone-assone per il CGRP rilasciato e un sito di azione per i gepants e i nuovi mAbs CGRP per alleviare l'emicrania.3

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

References

1. Messlinger K, et al. J Neural Transm (Vienna) 2020:127(4):431-44

2. Edvinsson L, et al. Nat Rev Neurol 2018;14(6):338-350

3. Edvinsson JCA, et al. J Headache Pain 2019;20(1):105

4. Andreou AP, Edvinsson L. J Headache Pain 2019;20(1):117

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