Come può essere inibita l’aggregazione di α-sinucleina per rallentare la progressione della Malattia di Parkinson (PD)?

La prevenzione o il ritardo della progressione della malattia di Parkinson è l'obiettivo finale di molte strategie terapeutiche e gli obiettivi includono la neuroinfiammazione, la disfunzione lisosomiale, l’accumulo di ferro e l'α- sinucleina aggregata. Le strategie per prevenire l'aggregazione dell'α-sinucleina sono state evidenziate al MDS Virtual Congress 2020.

Molti sintomi della malattia di Parkinson in fase avanzata sono complicazioni motorie, comprese fluttuazioni motorie e discinesie, e non rispondono ai farmaci dopaminergici1, ha detto la professoressa Tanya Simuni, Chicago, IL.

L'obiettivo finale del trattamento è prevenire o ritardare la progressione

L'obiettivo finale del trattamento è una terapia disease modifying (DMT) che ha come target la patogenesi sottostante la malattia di Parkinson per prevenire o ritardare la progressione, ma questa è attualmente un'esigenza insoddisfatta, ha spiegato la professoressa.

Tuttavia, il lungo periodo prodromico della malattia di Parkinson, che può avere una durata totale di 20 anni, offre un'opportunità per un intervento con terapie disease modifying,2 e molte di queste sono in fase di studio.3

Il lungo periodo prodromico offre un'opportunità per le DMT

Gli obiettivi di queste potenziali terapie disease modifying includono neuroprotezione e neuroinfiammazione, disfunzione lisosomiale, accumulo di ferro e α-sinucleina.3

Perché l'α-sinucleina è un bersaglio terapeutico?

L'α-sinucleina aggregata è il principale costituente dei corpi di Lewy intraneuronali implicati nella malattia di Parkinson, nella demenza con corpi di Lewy e nell’atrofia multisistemica4, ha detto la prof.ssa Simuni; e le evidenze suggeriscono che l'α-sinucleina e i corpi di Lewy hanno un ruolo nella patogenesi del PD:

  • I corpi di Lewy sono stati osservati per la prima volta nel nucleo motore dorsale dei nervi glossofaringeo e vagale e nel nucleo olfattivo anteriore e poi si propagano nel cervello5
  • I corpi di Lewy compaiono nei trapianti di neuroni fetali in pazienti con PD, suggerendo che l'α-sinucleina potrebbe essere trasmessa utilizzando un meccanismo prion-like6
  • l'α-sinucleina malripiegata può trasferirsi tra le cellule e agire come un seme che recluta l'α-sinucleina endogena, portando ad aggregati più grandi6

Prevenire il trasferimento dell'α-sinucleina da cellula a cellula potrebbe rallentare la progressione dei sintomi nel PD

Le strategie che impediscono il trasferimento dell'α-sinucleina da cellula a cellula potrebbero quindi rallentare la progressione dei sintomi nel PD, ha affermato la prof.ssa Simuni.6

La professoressa ha aggiunto che il corredo genetico del PD include mutazioni del gene dell'α-sinucleina, fornendo un ulteriore supporto per il targeting dell'α-sinucleina come bersaglio delle terapie disease modifying (DMT).7

Molte classi di potenziali DMT mirate all'α-sinucleina sono quindi attualmente oggetto di approfondimento in studi clinici, ha concluso la prof.ssa Simuni, comprese le immunoterapie attive e passive e i modulatori e inibitori dell'aggregazione dell'α-sinucleina.9

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References
  1. Hung AY, Schwartzchild MA. Neurotherapeutics. 2014;11:34–46.
  2. Hawkes CH, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16:79–84.
  3. Poewe W, et al. Neuropharmacol. 2020;171:108085.
  4. Goedert M, et al. Nat Rev Neurol. 2013;9:13–24.
  5. Braak H, et al. Neurobiol Aging. 2003;24:197–211.
  6. Angot E, et al. Lancet Neurol. 2010;9:1128–38.
  7. Polymeropoulos MH, et al. Science. 1997;276:2045–7.
  8. Wakabayashi K. Neuropathology. 2020;https://doi.org/10.1111/neup.12691.
  9. McFarthing K, et al. J Parkinsons Dis. 2020;10:757–74.
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